CVD-Risico Dashboard

Polygeen cardiovasculair risico — eigen WGS-analyse, 4-sporen-monitoring, therapie-pijplijn.

Project gestart 26 mei 2026 Trigger: VERVE-102 NEJM Update 27 mei 2026
Aanleiding

Top 1% polygeen CVD-risico

Op 14–15 mei 2026 reproduceerde ik vanuit eigen WGS (30×, GRCh37) de vier cardiovasculaire polygenic risk scores van TellMeGen. Alle vier landen consistent in de top ~1% van Europese voorouders. Aanleiding voor een eigen project sinds 26 mei 2026: de NEJM-publicatie van VERVE-102 — base-editing van PCSK9, eenmalige IV-infusie, 88% PCSK9-reductie en 62% LDL-reductie over 18 maanden. Eerste echte paradigm-shift in CVD-preventie.

PRS-reproductie — 4 condities

ConditieBron-GWASOnno percentielTellMeGen
Coronaire hartziektenvan der Harst 201896,8%99%
MyocardinfarctHartiala 202199,9%99,5%
Perifere arteriële aandoeningKlarin 201999,5%99%
Angina pectorisSakaue 202199,5%99%

De vier traits hebben hoge genetische correlatie (rg > 0,80) — ze meten in essentie hetzelfde polygene atherosclerose-signaal vanuit verschillende invalshoeken.

Risico in context — de bars

CAD-percentiel96,8%
Z = +1,85 — lead-SNP PRS over 257/259 loci uit van der Harst 2018.
MI-percentiel99,9%
Z = +3,21 — hoogste signaal. 9p21.3 (rs2891168) als top-bijdrager.
PAD-percentiel99,5%
Z = +2,56 — kleiner aantal SNPs (19), iets minder stabiel maar duidelijk verhoogd.
Angina-percentiel99,5%
Z = +2,60 — Sakaue atlas-paper, 51 lead-SNPs.

Compenserende factoren

APOE ε2/ε3ε2-allel werkt protectief voor CHD (~10–20% lager risico vs ε3/ε3)
Geen Factor V LeidenWild-type C/C op rs6025 — bewuste GRCh37-referentie-quirk omzeild
Thrombofilie-panel schoonF5, F2, MTHFR-C677T allemaal niet-carrier; MTHFR-A1298C klinisch irrelevant alleen
Bloeddruk normotensief124/70 (consult 26 mei) — normaal-optimaal volgens ESC (<130/<85)
Hartauscultatie schoonGeen souffles — niet bewijzend voor afwezigheid HCM, wel geruststellend
Twee actionable spotlights, in volgorde van verwachte impact: (1) nicotine-stop (ex-roker 10y + huidige nicotine-vape — meest modificeerbare factor in dit profiel), (2) lipidenpaneel + ApoB + Lp(a) — uitslagen sturen statine- en CAC-discussie.

Vier sporen — analoog aan gehoor-research

CVD is polygeen (honderden varianten, brede preventie) — niet monogeen zoals het MYO6-gehoorspoor. Maar de sporen-structuur werkt: één spoor per interventie-modus, één voor preventie/monitoring, één voor het cardiale-structurele subdomein.

Spoor 1 — PCSK9-gerichte therapieën
LDL-verlaging
Eerste lijn voor de klassieke "slechte" cholesterol. Klassiek = dagelijkse statine + injecties; opkomend = eenmalige base-editing.
  • Klassiek: statines (atorvastatine, rosuvastatine), ezetimibe, PCSK9-mAb (Repatha/Praluent)
  • Inclisiran (Leqvio): siRNA, kwartaalinjectie, al beschikbaar vergoeding NL nog uitzoeken
  • VERVE-102: base editing, eenmalig IV, phase 1b mei 2026 phase 2 in voorbereiding
  • Volgen: VERVE-102 phase 2 trigger + Inclisiran-uitbreiding NL
Spoor 2 — Lp(a)-gerichte therapieën
Genetisch onaanpasbaar
Lp(a) is 70–90% genetisch bepaald, niet aanpasbaar via leefstijl of statines. Alle therapieën zijn nieuw — geen huidige standaardbehandeling. Vier programma's in pipeline.
  • Pelacarsen (Novartis, ASO) — phase 3 Lp(a)HORIZON readout 2026–2027
  • Olpasiran (Amgen, siRNA) — phase 3 OCEAN(a) readout 2027
  • Lepodisiran (Eli Lilly, siRNA) — phase 2/3 readout 2027–2028
  • Verve LPA-base-editing — preklinisch post-2030
  • Volgen: Pelacarsen + Olpasiran readouts — eerste klinisch beschikbare opties
Spoor 3 — Standaard preventie + monitoring
Hoogste expected value
Niet glamoureus, wel meeste absolute impact bij polygeen profiel. Meten, meten, en pas dan beslissen.
  • Lipidenpaneel + ApoB + Lp(a) — eenmalig (Lp(a)) + jaarlijks (LDL/ApoB)
  • Bloeddruk — al stabiel laag, zelfmeting volstaat
  • HbA1c + nuchtere glucose — diabetes-screening, eerste meting 2026
  • Leefstijl — Krav Maga + bodyweight + voeding
  • Statine-beslissing — pas na lipidenuitslag + huisarts-terugkoppel
  • CAC-score — overwegen bij intermediate SCORE2 of bij verhoogde ApoB/Lp(a)
Spoor 4 — Cardiaal-structureel (HCM)
Achterstallig LUMC-advies
Aparte route, niet polygeen-CVD maar monogeen-cardiaal. MYO6-variant geeft verhoogde kans op hypertrofische cardiomyopathie. LUMC verzocht hier in 2020 al om cardio-verwijzing; nooit opgepakt — alsnog ingehaald in mei 2026.
  • Cardio-poli-verwijzing — via Zorgdomein 26 mei 2026 verstuurd
  • Echo + 12-afleidingen ECG — standaard diagnostiek HCM
  • Inspannings-ECG — gecombineerd bij echo-afspraak, niet als losse aanvraag
  • Relevantie: intensieve sport (Krav Maga) = klassieke HCM-trigger voor plotselinge hartdood
Therapie-pijplijn

Drie biologische targets — drie generaties therapie

Drie genen domineren de moderne lipiden-gentherapie. Elk grijpt op een ander mechanisme aan, en elk is onderbouwd door mensen die natuurlijk loss-of-function-varianten dragen en daarmee een lager CVD-risico hebben.

TargetNormale rolEffect bij uitschakelen
PCSK9Breekt LDL-receptoren af op levercellen~50–60% lagere LDL-cholesterol
ANGPTL3Remt lipoproteïne-lipaseTriglyceriden ↓, LDL ↓, totaal cholesterol ↓
LPAMaakt apolipoproteïne(a), bouwsteen Lp(a)Lp(a) ↓ — anders onaanpasbaar

Tijdlijn — wat speelt waar

25 mei 2026
VERVE-102 phase 1b — NEJM
88% PCSK9-reductie, 62% LDL-reductie, 18 maanden volgehouden, geen treatment-related SAEs. Primaire populatie: heterozygote familiaire hypercholesterolemie. Trigger voor dit project.
2026–2027
VERVE-102 phase 2 (verwacht)
Eli Lilly bereidt phase 2 voor. Populatie-uitbreiding nog onduidelijk; FH-indicatie blijft hoofdspoor.
2026–2027
Pelacarsen Lp(a)HORIZON readout
Novartis, ASO tegen LPA-mRNA, phase 3 met ~8.000 deelnemers. Eerste echte CVD-outcomes-test voor Lp(a)-verlaging. Maandelijkse subcutane injectie.
2027
Olpasiran OCEAN(a)-Outcomes
Amgen, siRNA. Kwartaal-injectie. Tweede Lp(a)-pijler.
2027–2028
Lepodisiran phase 2/3
Eli Lilly's eigen Lp(a)-siRNA — derde optie als de eerste twee leveren.
~2028–2030
VERVE-102 commerciële beschikbaarheid (FH)
Bij gunstige phase 2/3 data. Eerst voor FH-indicatie; bredere polygeen-high-risk-toepassing post-2030.
Post-2030
Verve LPA-base-editing IND
Preklinisch programma. Eerste IND-aankondiging = trigger om wakker te worden voor permanente Lp(a)-oplossing.
Strategisch. Voor mijn profiel (top 1% polygeen, geen monogene FH) is het Lp(a)-pad direct relevanter — Pelacarsen/Olpasiran zijn waarschijnlijk de eerste klinisch-beschikbare opties rond 2028. Bij broaderation van VERVE-102 naar polygeen-high-risk-patiënten (verwacht post-2028) ben ik 58+ — nog binnen het venster waar lifetime LDL-exposure-reductie zinvol is.
Diagnostiek-pipeline

Wat is besteld, wat wachten we op

Huisartsconsult van 26 mei 2026 leverde drie van drie verzoeken op: cardio-verwijzing (HCM-uitsluiting), DPOAE-baseline (gehoor), uitgebreid lipidenpaneel + ApoB + Lp(a).

Bestelde diagnostiek

✓
Cardio-screening
Echo + ECG + ev. inspannings-ECG
Zorgdomein
✓
DPOAE-baseline
UMC, voor latere gentherapie
Zorgdomein
✓
Lipidenpaneel + ApoB + Lp(a)
+ HbA1c, glucose
Unilabs
⏳
ApoB + Lp(a) verifiëren
Op aanvraagformulier?
27 mei
⏳
Bloedprik plannen
Bij prikpost
wachten
⏳
Cardio-poli inplannen
Via Zorgdomein-link
wachten
→
Terugkoppel huisarts
~2 weken na uitslag
na prik
◌
CAC-score (privé)
Bij intermediate SCORE2
overweging

Wat we nog niet weten

Klassiek lipidenpaneelLDL-C, HDL-C, triglyceriden, non-HDL, ratio's
ApoBAtherogene-deeltjes-telling — directer dan LDL-C
Lp(a)Eenmalig in leven te meten, ESC 2022 consensus
HbA1c + glucoseDiabetes-screening
Creatinine + eGFRCaveat: creatine-suppletie geeft artefact; eventueel Cystatine C later
Echo + ECGEerste HCM-uitsluiting bij DFNA22 / MYO6

Lipiden — wat te verwachten bij welke uitslag

Voor dit profiel (hoog PRS, normotensief, ex-roker, 50 jaar):

UitslagImplicatie
LDL-C <2,6 · ApoB <1,0 · Lp(a) <30 Risico in absolute zin laag-intermediate ondanks PRS. Onderhoud, herhaalmeting elke 3–5 jaar.
LDL-C 2,6–3,5 of ApoB 1,0–1,2 Intermediate — CAC-score overwegen om beleid te sturen; lichte statine na CAC.
LDL-C >3,5 of ApoB >1,2 Statine-discussie wordt sterker. Familial-hypercholesterolemia-screening mogelijk geïndiceerd.
Lp(a) >50 mg/dL Onafhankelijke risicofactor; statine-drempel lager, agressievere LDL-target. Monitoring-relevantie omhoog.
Lp(a) >180 mg/dL Monogenic-equivalent zeer hoog risico — lipidoloog-verwijzing op zijn plek.
Werklijst

Kanban — synced met taken.md

Vier kolommen, gesynchroniseerd met het Obsidian-Kanban van het CVD-project. Door-Claude-uitvoerbare items zijn gemarkeerd.

To Do 4

VERVE-102 NEJM-paper lezen
Exacte cijfers, ApoB/Lp(a)-data, safety-profiel, phase 2-plan · #claude-kan-dit
Phase 3 readouts Lp(a) plannen voor monitoring
Pelacarsen 2026–2027, Olpasiran 2027, Lepodisiran 2027–2028 · #claude-kan-dit
Inclisiran (Leqvio) NL-context uitzoeken
Vergoeding, indicatiecriteria NL, fit bij polygeen-profiel · #claude-kan-dit
ANGPTL3-route bekijken
VERVE-201 status verifiëren (laatste check 2025) · #claude-kan-dit

In Progress 2

Lipidenuitslag afwachten
Bloedprik bij Unilabs in te plannen — verificatie ApoB + Lp(a) op formulier
Cardio-poli-afspraak inplannen
Zorgdomein-verwijzing 26 mei 2026 · echo + ECG + ev. inspannings-ECG

Wacht op 1

Bloedprik-uitslag
Daarna terugkoppel-afspraak huisarts plannen voor statine-overweging + CAC-discussie

Done 2

Project geopend (26 mei 2026)
Afgesplitst van Research gehoor n.a.v. VERVE-102 NEJM-paper
Twitter-draad @afshineemrani gelezen
VERVE-102 phase 1b: 88% PCSK9-, 62% LDL-, 18mo, geen SAEs. Heezy-reactie over Lp(a)/ApoB = echte trigger

Monitoring (doorlopend) 6

VERVE-102 phase 2 trigger
Lilly bereidt phase 2 voor (2026–2027) · FDA/EMA, PR Lilly, NEJM/Lancet
Pelacarsen Lp(a)HORIZON-readout
Verwacht 2026–2027, Novartis · eerste klinisch beschikbare Lp(a)-optie
Olpasiran OCEAN(a)-Outcomes
Verwacht 2027, Amgen · kwartaal-injectie siRNA
Lepodisiran phase 2/3
Lilly's eigen Lp(a)-siRNA, readouts 2027–2028
Verve LPA-base-editing-programma
Preklinisch — eerste IND-aankondiging is trigger
Inclisiran NL-uitbreiding
Vergoedingsgrenzen verlaagd? Bredere indicaties?

Sceptische tegengeluiden — niet wegwuiven

Uit de Afshine-draad en eigen lezing — vier kritieken op de "verlaag LDL met gentherapie"-mantra die het waard zijn op tafel te houden.

"Cholesterol is niet de oorzaak — ontsteking is dat."
Minderheidspositie, niet randstandig. LDL-hypothese is door tientallen RCT's onderbouwd, maar inflammatie speelt ook (CANTOS, canakinumab 2017). Realistisch: beide. LDL blijft de meest mendelisch-aanpasbare factor.
"Modern day blood letting."
Polemisch maar vangt een echte zorg: we manipuleren permanent een fysiologisch eiwit zonder volledig begrip van long-term effecten. PCSK9-LoF-dragers leven gezond en lang — maar 18mo follow-up in een trial is geen 50jr in populatie.
"Glycocalyx-schade door bloeddruk is de echte oorzaak."
Buiten mainstream consensus, niet weerlegd. Aandachtspunt: als bloeddruk een onafhankelijke driver is, blijft die manage-baar via leefstijl en eventueel medicatie.
"PCSK9-suppressie heeft metabole consequenties die niemand in de hype noemt."
Mendelische randomisatie van PCSK9-LoF-dragers: 29% hoger type-2-diabetes-risico (OR 1,29), +0,09 mmol/L fasting glucose, +1,03 kg gewicht. RCT-data PCSK9-inhibitors: 2,6%/jr nieuwe diabetes uitsluitend in al-prediabete patiënten. Mainstream-erkend in lipidologie — glucose-status vooraf is medebepalend.
Eigen positie. Wetenschappelijke consensus is dat LDL- en Lp(a)-verlaging causaal CVD-risico verlagen. Tegengeluiden zijn niet zonder substantie maar staan buiten de huidige bewijs-mainstream. Beslismodel: eerst meten (lipiden + ApoB + Lp(a) + glucose), dan kiezen welk spoor zinvol is.

Aspirine — niet

Klassiek advies "neem af en toe een aspirine om je bloed te verdunnen" is sinds 2018 uit de meeste internationale richtlijnen geschrapt voor primaire preventie. Drie grote RCT's (ASPREE, ARRIVE, ASCEND) toonden geen mortaliteits- of CVD-benefit bij gezonde 50-65-jarigen, wel verhoogd bloedingsrisico.

USPSTF 2022 (grade D voor 60+) en ESC 2021 CVD-prevention: niet aanbevolen als standaardadvies. Bij 40–59 met ≥10% 10-jaars ASCVD-risico én laag bloedingsrisico te overwegen — maar nooit als reflex op alleen een PRS.

Bronnen — wetenschappelijk anker

Nachtelijke Maker · build 27 mei 2026 04:00 · terug naar overzicht