Een lab schrijft achter je DNA-afwijking een woord: onbekend, waarschijnlijk ziekmakend, ziekmakend. Dat woord komt niet uit een oordeel maar uit een optelsom met vaste regels. Deze pagina rekent die som voor je door — met de drempels die de ClinGen-expertgroep speciaal voor gehoorgenen heeft vastgesteld — en zegt daarna welk bewijs er ontbreekt voor de volgende trede.
De vijf klassen — benign, likely benign, VUS, likely pathogenic, pathogenic — komen uit de ACMG/AMP-richtlijn van 2015. Die richtlijn is generiek: hij geldt voor elk erfelijk ziektebeeld. Maar een allelfrequentie van 0,05 procent betekent iets heel anders bij een dominante gehoorvariant dan bij een recessieve, en «functioneel bewijs» is bij het ene gen een dichtgetimmerde standaardproef en bij het andere een eenmalig experiment. Daarom hebben expertpanels per ziektegebied de regels gespecificeerd. Voor gehoor is dat de Hearing Loss Variant Curation Expert Panel, en die specificatie is wat hieronder rekent.
De weegschaal werkt met twee onafhankelijke rekenmethodes tegelijk: de combinatietabel uit de richtlijn zelf, en het puntensysteem van Tavtigian dat daar wiskundig uit is afgeleid. Meestal geven ze hetzelfde antwoord. Waar ze uiteenlopen, zegt de uitkomst dat erbij — want juist die randgevallen zijn de plekken waar twee labs op hetzelfde bewijs een ander woord kunnen schrijven.
Kies het overervingspatroon en vink aan welk bewijs er ligt. Waar een criterium in meerdere sterktes kan meetellen, kies je de sterkte erbij.
Vink hierboven bewijs aan.
Elke regel hieronder is één wijziging die de klasse in je huidige stand verandert. Bovenaan staat wat het minste vraagt.
Criteria toekennen is vakwerk: of PVS1 mag, hangt af van een beslisboom over transcripten en exonen; of een proef als «gevalideerd» telt, hangt af van welke controles erin zaten. Deze weegschaal laat zien hoe de optelsom loopt en waar het gat zit. Het invullen van de criteria zelf hoort bij je klinisch geneticus.
De allelfrequentie in gnomAD is meestal het eerste criterium dat gescoord wordt — en het enige dat zowel vóór als tégen ziekmakendheid kan pleiten. De grenzen liggen bij dominant gehoorverlies een factor tien lager dan bij recessief.
Voer in als percentage. Een variant die 3 keer voorkomt op 250.000 allelen is 0,0012 procent.
Twee dingen die niet in de getallen zelf zitten. Voor PM2_Supporting gebruik je de rauwe frequentie uit gnomAD; voor de benigne criteria BA1, BS1 en BS1_Supporting gebruik je de filtering allele frequency, de bovengrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval. Dat verschil is er niet voor de sier: bij een variant die in een kleine subpopulatie twee keer gezien is, kan de rauwe frequentie hoog lijken terwijl de ondergrens van het interval bijna nul is. En: heeft een gen zowel een dominante als een recessieve vorm, dan gelden de recessieve drempels voor de benigne criteria en de dominante voor PM2_Supporting — steeds de behoudender kant.
Meeërven binnen de familie is het criterium dat het vaakst het verschil maakt tussen likely pathogenic en pathogenic — en het enige waarvoor je niemand in een lab nodig hebt, alleen bereidwillige verwanten.
De formule is niet ingewikkeld, maar wel contra-intuïtief in één opzicht: de proband telt niet mee. Het aantal segregaties is het aantal aangedane familieleden dat de variant draagt, min één. Bij dominante overerving heeft elk aangedaan familielid met de variant een kans van een half om dat toevallig zo te hebben; de LOD-score telt op hoe onwaarschijnlijk toeval wordt. Vandaar Z = log₁₀(1 / 0,5n), wat neerkomt op ongeveer 0,30 per segregatie. Twee segregaties halen 0,60 en dat is de drempel voor supporting. Voor strong zijn er vijf nodig.
Bij recessieve overerving telt bovendien mee wie de variant niet heeft: een niet-aangedane broer of zus die de twee varianten had kunnen erven maar ze niet heeft, is zwak bewijs in dezelfde richting. Dragende, niet-aangedane ouders tellen niet mee — die verwacht je juist.
Allemaal uit de specificatie zelf. Het zijn geen subtiliteiten voor fijnproevers: elk van deze vijf verschuift de uitkomst een hele klasse.
PM2 mag alleen nog op supporting. Dat is één van de drie wijzigingen die versie 2 zelf bovenaan opsomt. Wie de tabel uit het oorspronkelijke artikel van 2018 overneemt, telt dit criterium dus dubbel zo zwaar als het panel het vandaag toestaat — en dat is precies het criterium dat bij vrijwel elke zeldzame variant meedoet.
PP3 niet als je PVS1 al toepast. Anders telt hetzelfde argument twee keer — eerst als voorspelling dát de knip stukgaat, daarna als gevolgtrekking dat er eiwit uitvalt. Buiten die vier posities mag PP3 wel, en dan op basis van MaxEntScan.
PP4 af zodra het gehoorverlies niet-syndromaal is, en de reden is de genetische heterogeniteit: er zijn zoveel genen die precies dit beeld geven dat het beeld zelf niets aanwijst. Het criterium blijft alleen overeind bij drie combinaties waarin een bijkomend kenmerk de trefkans meer dan verdubbelt: Pendred met een verwijd vestibulair aquaduct, en Usher type I en II met retinitis pigmentosa.
PP2 en BP1 gaan over genen waarin missense-varianten typisch wel of juist niet ziekmakend zijn; voor gehoorgenen zijn dat er te weinig om de regel te dragen. PP5 en BP6 — «een gerenommeerde bron classificeerde deze variant al» — zijn geschrapt omdat een classificatie zonder de onderliggende data geen bewijs is, alleen een mening. Ze staan hieronder dan ook niet in de lijst. In de literatuur kom je ze nog wel tegen.
Uit een Pools cohortonderzoek van juni 2026 waarin 108 families met dominant gehoorverlies werden uitgezocht. Elke variant hieronder is functioneel getest met een minigene, en het artikel noemt de toegekende criteria. Klik erop om de weegschaal ermee te vullen.
In alle zes de gevallen staat er PS3_Moderate op grond van een minigene. Volgens de specificatie hierboven is dat voor MYO6, EYA4 en MYO7A supporting, niet moderate. Bij één variant staan bovendien PVS1_Moderate en PS3_Moderate naast elkaar op grond van dezelfde proef, en bij één andere is PP5 toegepast — een criterium dat de gehoor-specificatie heeft geschrapt. Dat maakt het artikel niet onjuist: de auteurs zijn niet aan de gehoor-specificatie gebonden en lezen de richtlijn ruimer. Het laat wel zien dat «welke criteria zijn toegekend» een keuze is die tussen groepen verschilt, en dat de klasse achteraan die keuze erft.
Vier van de zes varianten liggen buiten de canonieke posities ±1 en ±2. Drie daarvan verschoven in de proef aantoonbaar het leesraam — het zwaarst denkbare functionele resultaat voor een splice-variant. Alle vier kwamen uit op likely pathogenic. Het enige pathogenic-oordeel in de reeks is de variant op de canonieke min-één-positie, met volledige PVS1.
Dat is een nuchtere boodschap voor iedereen die op een RNA-uitslag wacht: een bewezen splice-fout buiten de canonieke posities brengt je tot likely pathogenic en daar houdt het op, tenzij er iets bij komt dat niets met de knip te maken heeft. In de praktijk is dat bijna altijd cosegregatie. Vandaar dat alle vier de niet-canonieke gevallen in dit cohort op PP1_Strong leunen — vijf aangedane familieleden met de variant, de proband niet meegeteld.
PVS1 in zijn eentje: acht punten is likely pathogenic, terwijl er in de combinatietabel geen regel op past en het dus VUS blijft. De gehoor-specificatie lost precies dat geval op met haar enige eigen toevoeging aan de tabel — PVS1 plus PM2_Supporting is likely pathogenic. Deze pagina volgt in zo'n geval de combinatietabel, want dat is de regel die de expertgroep formeel hanteert.Gedeeld op het open gehoor-spoor, in de hoop dat het anderen met een onbeslist DNA-antwoord helpt te zien wat er precies aan hun dossier ontbreekt. Geen medisch advies — de classificatie van jouw variant hoort bij je klinisch geneticus.