Een dataset die niet achteraf te maken is. Hieronder staat wat er ligt, en de meetvraag die eruit volgt: hoe lang moet je doormeten voordat je kunt aantonen dat een therapie de achteruitgang remt?
Spraak-gemiddelde per oor, gedefinieerd als (0,5 + 1 + 2 kHz)/3. Dit gemiddelde wordt door de meetsoftware zelf geprint en is dus niet afgelezen. De getrokken lijn is de kleinste-kwadraten-helling over alle negen metingen.
De reeks komt uit vier bronnen met verschillende apparatuur, en dat maakt de regressie over alles heen voorzichtig: rechts — en links — dB per jaar, waarbij links binnen de meetruis lijkt te vallen. Maar twee metingen in dezelfde kliniek, met dezelfde methode, bijna zeven jaar uiteen, laten iets anders zien: beide oren gaan daar met 0,72 dB per jaar achteruit. Dat is de schoonste vergelijking in de set en hij weerspreekt het beeld dat het betere oor stilstaat. Twee punten zijn geen trend, en de eerste van die twee leest opvallend gunstig, dus dit is een openstaande vraag en geen bevinding. Het illustreert wel waar de fout zit bij het optellen van metingen uit verschillende bronnen: variatie tussen apparatuur kan een echte helling maskeren.
Vier spraakaudiogrammen over veertien jaar, uit drie centra. Per aanbiedingsniveau het percentage correct verstane fonemen. De onderbroken lijn is een versterkte meting uit 2019, binauraal in het vrije veld met hoortoestellen; de rest is onversterkt, per oor.
Hoorbaarheid staat vrijwel stil, verstaanbaarheid stort in. Dat is de handtekening van een groeiende distortiecomponent naast een nauwelijks bewegende attenuatiecomponent. Het onderscheid is klinisch beslissend: versterking compenseert alleen het eerste. Bij een gen dat werkt in de ribbonsynaps van de binnenste haarcel is precies dit het te verwachten beeld, en het verklaart waarom een audiogram dat al dertien jaar stabiel oogt toch samengaat met een verstaan dat merkbaar achteruitgaat.
De drie linker-metingen bereiken hun maximum bij hetzelfde niveau van 100 dB en zijn daardoor zuiver vergelijkbaar: 94% (2012) → 85% (2019) → 70% (2026), en de daling versnelt van 1,3 naar 2,2 procentpunt per jaar. Bij 33 fonemen per lijst is een verschil van 24 procentpunt goed voor p ≈ 0,008. Op twee meetpunten was ditzelfde verschil niet aantoonbaar; de teruggevonden metingen van 2012 maken het dat wel. De twee metingen van 2012 komen bovendien uit verschillende centra, zes weken uiteen, en reproduceren elkaar binnen twee procentpunt.
Er bestaat geen retroactieve meting. Bij een progressie-remmende therapie is het eindpunt geen drempel maar een helling, in dB per jaar tegen het verwachte natuurlijke beloop. Een reeks als deze is daarvoor het referentiekader, en hij is alleen te verkrijgen door dertien jaar te wachten.
Drie klinische centra en één audicien-systeem, elf meetmomenten. De metingen van 14 en 25 januari 2019 liggen elf dagen uiteen, op andere apparatuur en door een andere onderzoeker: een onafhankelijke kruisvalidatie van het scharnierpunt in de reeks.
Het hoog-gemiddelde (1 + 2 + 4 kHz)/3 ontbreekt overal waar 4 kHz geen respons gaf bij maximale output. Dat is geen ontbrekende waarde maar een bevinding. In de klinische metingen geldt dat voor **beide oren al vanaf 2019**: daar werd tot 115 à 120 dB getest zonder respons. De audicien-metingen registreerden links tot 2022 nog wel drempels rond 110 tot 120 dB; op dat niveau is een respons niet altijd van trilling te onderscheiden, wat het verschil tussen beide bronnen verklaart.
MYO6-cohorten verliezen 0,56 tot 0,57 dB per jaar, versnellend naar circa 1,07 na het veertigste levensjaar. Een therapie die de progressie volledig stopt levert over tien jaar dus ongeveer 10 dB verschil op met de geëxtrapoleerde lijn, en dat is precies de orde van grootte van de test-hertest-ruis op één frequentie. De rekenaar zoekt het eerste jaar waarin het hellingsverschil met 80% kans significant wordt.
Rekenkern: standaardfout van een regressiehelling bij metingen die gelijkmatig over de looptijd liggen, SE = σ·√(12(N−1)/(N(N+1)))⁄T, met detectiedrempel 2,80·SE (80% power, tweezijdig 5%). T staat in de noemer en N alleen onder een wortel: langer doormeten helpt aanzienlijk harder dan vaker meten. Defaults uit Flamme 2014 (toonaudiometrie), Houben 2014 (Nederlandse matrixtest) en de MYO6-cohortdata. Twee beperkingen: hoe snel spraak-in-ruis achteruitgaat bij MYO6 is niet gemeten, dus die preset houdt dezelfde jaarlijkse achteruitgang aan als de toondrempel, en het model veronderstelt onafhankelijke meetfouten terwijl opeenvolgende metingen in de praktijk samenhangen via apparaat, onderzoeker en dagvorm.