Open werkboek · laatst bijgewerkt 7 augustus 2026
Ik hoor slecht sinds mijn tiende. In 2020 kreeg het een naam. Nu weet ik welke letter het is.
Mijn gehoorverlies is erfelijk. Het zit al zeker vier generaties in de familie. De oorzaak is één verkeerde letter in één gen: MYO6. Dat gen is het recept voor een klein motor-eiwit dat de trilhaartjes in mijn binnenoor op hun plek houdt. Werkt die motor niet goed, dan gaan die haartjes stuk, de hoge tonen het eerst. Dit is wat ik weet, wat ik probeer, en waar het op vastloopt.
Wat het eigenlijk is
Wat er weggaat is niet het volume, het is de verstaanbaarheid
Bij "slechthorend" denkt bijna iedereen aan zachter. Bij mij is dat de minst interessante helft van het verhaal.
Ik heb veertien jaar aan metingen liggen. Kijk je naar hoe hard geluid moet zijn voor ik het hoor, dan is er in het spraakgebied nauwelijks iets gebeurd: het punt waarop ik de helft van de klanken oppik, schoof in veertien jaar vijf decibel op. Dat is weinig.
Zet je het geluid daarentegen even hard en tel je hoeveel woorden ik goed versta, dan gaat het hard. In 2012 waren dat er 94 van de 100. In 2019 nog 85. In 2026 nog 70. Dezelfde sterkte, steeds minder woorden goed. En het tempo van die daling verdubbelde bijna, van 1,3 naar 2,2 procentpunt per jaar.
linkeroor, onversterkt, alles aangeboden op hetzelfde niveau van 100 dB
Zo voelt het ook. Harder praten helpt niet, want het probleem is niet dat het te zacht is, het is dat het verschil tussen woorden als boef, boek en boeg steeds minder duidelijk wordt. Hoortoestellen zijn in diezelfde periode stukken beter geworden en compenseren de achteruitgang grotendeels, maar dat houdt een keer op.
Waarom dat past bij dit gen. Myosine VI zit onder andere in de plek waar de haarcel zijn signaal doorgeeft aan de gehoorzenuw. Gaat het daar mis, dan verwacht je precies dit beeld: de drempel beweegt nauwelijks, het verstaan zakt in.
En dit is waar in het geluid het zit
Niet alles is even hard weg. Er zit een stuk dat nog werkt, en dat is toevallig precies het stuk dat ertoe doet.
Wat er in de cel gebeurt
Van één verkeerde letter naar een trilhaartje dat omvalt
Vier stappen. Je hebt geen biologie nodig, alleen de volgorde.
- 1 · HET RECEPT
Het gen MYO6 is het recept voor myosine VI, een klein motor-eiwit in de haarcel.
- 2 · DE FOUT
Op één plek staat een verkeerde letter, precies op de naad tussen twee stukken van het recept.
- 3 · DE WERKKOPIE
Bij het maken van de werkkopie wordt daardoor een stuk overgeslagen, en klopt de rest niet meer.
- 4 · DE CEL
De haarcel mist zijn motor. De trilhaartjes versmelten aan hun voet en het signaal valt uit, hoog het eerst.
Er zijn drie korte animaties waarin dit stap voor stap in beeld gebeurt. Ze hebben geen geluid nodig, alles staat als onderschrift in beeld.
Van chromosoom tot eiwit
1:44 · Waar MYO6 op chromosoom 6 zit, hoe een gen van 170.000 letters wordt afgelezen, en hoe daar een eiwit van 1285 bouwstenen uit komt.
Wat mijn variant kapotmaakt
2:21 · Inzoomen op de plek waar de ene verkeerde letter het knipsignaal verzwakt, en waarom het verhaal daarna in twee scenario's splitst.
Wat myosine VI doet in de haarcel
1:48 · Waarom een tekort aan één motor-eiwit gehoorverlies geeft, en waarom dat begint bij de hoge tonen.
De dosisparadox
2:07 · Waarom een halve dosis MYO6 wél ziekte geeft, terwijl dragers van de recessieve vorm met dezelfde helft normaal horen. En wat die vraag nog steeds openlaat.
Wat deel 4 niet hard maakt
Deze animatie stelt dat een halve dosis MYO6 genoeg is om gehoorverlies te geven. Dat rust op één studie, in muizen (PMID 34619316): heterozygote Myo6-nulmuizen worden mild maar progressief slechthorend. Dat is geen mensdata.
Wat daarmee niet is opgelost, en wat de video ook zegt: waarom dragers van de recessieve vorm met dezelfde halve dosis wél normaal horen. Drie verklaringen zijn denkbaar (muis is geen mens; hun gehoor is zelden zorgvuldig gemeten; hun variant is misschien geen volledige uitschakeling) en geen ervan is onderzocht. Het staat dus één muisstudie tegenover één menselijke observatie.
Verder is dominant-negatieve schade niet uitgesloten; alleen het argument dat het nodig zou zijn, is weggevallen. De constraint-cijfers (74 waargenomen tegen 179 verwachte uitschakelingen) komen uit gnomAD v4 en zijn een populatiestatistiek, geen meting aan mij. De escape-fractie van mijn eigen variant is nog niet gemeten; die analyse loopt.
Waar het nu op staat
Op 27 juli is er bloed geprikt, en dat beslist welke behandeling later kan werken
Uit dat bloed worden cellen gekweekt. Daaraan wordt gemeten wat er werkelijk met die verkeerde werkkopie gebeurt. Er zijn twee mogelijkheden, en het verschil is niet academisch.
Ruimt de cel de kapotte kopie helemaal op?
Dan maakt die kapotte kopie simpelweg niets, en heb ik gewoon te weinig motor-eiwit. Een behandeling kan dan een werkende kopie bijleggen. Dat is de eenvoudigste route, en er bestaat sinds april 2026 een goedgekeurde gentherapie in het binnenoor die precies zo werkt (voor een ander gen).
Of glipt er toch een beetje doorheen?
Dan staat er een halve motor in de cel die mogelijk in de weg zit. Bijleggen helpt dan niet genoeg en moet de fout zelf worden gecorrigeerd. Dat kan in principe ook, maar het is een ander en zwaarder ontwerp.
En hier loopt het vast. De eerste vraag (wordt er inderdaad verkeerd geknipt) beantwoordt het ziekenhuislaboratorium. De tweede vraag (hoevéél er doorheen glipt) valt buiten wat een diagnostisch lab doet: dat is onderzoek. Drie labs zijn er inmiddels naar gevraagd en alle drie hebben vriendelijk nee gezegd, telkens om een goede reden. Het zoeken naar het vierde lab is op dit moment het echte knelpunt.
Wat ik ondertussen parallel probeer
Niet wachten op één route. Vier sporen tegelijk, met heel verschillende horizonnen en heel verschillende kansen. Ik ben eerlijk over welke er echt toe doet.
Het gen aanvullen, of de letter terugzetten
Ofwel een werkende kopie bijleggen met een virusvector, ofwel de verkeerde letter ter plekke terugveranderen. De eerste cochleaire gentherapie ooit is in april 2026 goedgekeurd, voor een ander gehoorgen. Voor MYO6 wordt er preklinisch aan gewerkt, maar er is nog geen kandidaat.
Eerste MYO6-studie realistisch 2028–2032
Cellen jonger maken
Gedeeltelijke herprogrammering, gericht op de verslechtering die met de leeftijd komt. De eerste mens is op 9 juni 2026 behandeld, maar in het oog, niet in het oor.
5–10 jaar tot toepassing op gehoor
DNA-reparatie versterken, afgekeken van walvissen
Een eiwit uit walvissen dat DNA-schade beter laat herstellen zou schade in het slakkenhuis kunnen beperken. Voorlopig alleen in dieren getest.
Proof-of-concept in dieren
Het oor helemaal overslaan
Rechtstreekse stimulatie van de hersenschors, langs oor en gehoorzenuw heen. Alleen relevant als de andere drie sporen niets opleveren. Er is nog geen programma voor gehoor.
5–10+ jaar, experimenteel
Er is een operatie die me nú beter zou laten horen. Ik doe hem bewust niet.
Dat is een echte afweging en geen principe. Het lage stuk gehoor dat ik nog heb, is precies het weefsel waar een toekomstige gentherapie op mikt. Bij mensen die zo'n implantaat kregen, was na vijfeneenhalf jaar bij de helft geen bruikbaar restgehoor meer over. Wie het opgeeft, geeft mogelijk de behandeling op die er nog niet is.
Er zijn twee ontwikkelingen die dat besluit binnen een paar jaar kunnen kantelen, en ik houd ze allebei bij. Wat ik ondertussen wél heb herzien: mijn afkeer kwam oorspronkelijk voort uit een geluidsdemo op internet die verschrikkelijk klonk. Die demo's blijken een slechte voorspeller van hoe een implantaat werkelijk klinkt (ongeveer een 1,9 op 10 aan gelijkenis, gemeten bij mensen die het kunnen vergelijken). Het besluit staat nog, maar op andere gronden.
Concreet
Wat je kunt doen, ook als je hier niets van weet
Drie dingen. Twee ervan hebben niets met biologie te maken.
- 1Ken je iemand met erfelijk gehoorverlies in de familie?
Van MYO6/DFNA22 is er in Nederland één familie in de literatuur beschreven, uit 2013, en ik ben de tweede. Dat aantal is het probleem. In Nijmegen bleek namelijk een patroon: de gehoorgenen met een echt onderzoeksprogramma zijn precies de genen met een eigen patiëntenstichting. MYO6 heeft er geen. Meer families vinden is de eerste stap, en dat gaat via mensen, niet via labs. - 2Ken je iemand in gentherapie-, RNA- of gehoor-onderzoek?
Eén introductie doet meer dan tien e-mails aan onbekenden. Dat is inmiddels wel bewezen: de mails die werkten, kwamen via iemand of bevatten een heel klein, concreet verzoek. - 3Deel deze pagina.
Elk paar extra ogen kan een deur openen. Dat is niet gezellig bedoeld, het is letterlijk het mechanisme waarlangs de bruikbare contacten tot nu toe zijn ontstaan.
Wil je verder lezen?
Voor vakgenoten · open notebook · laatst bijgewerkt 7 augustus 2026
Gezocht: kwantificatie van de NMD-escape-fractie op patiënt-RNA
Onno ter Wisscha, 56. MYO6 c.2416+5G>A (chr6:76591540 G>A, GRCh37), heterozygoot, splice-donor intron 23 op +5. DFNA22, autosomaal dominant, vier generaties aangedaan.
LUMC-diagnostiek: sinds 2019 waarschijnlijk pathogeen · DOOFNL-panel akkoord · bloed geprikt 27 jul 2026 · splicing-analyse loopt bij Radboudumc Genoomdiagnostiek · baseline LUMC KNO 7 aug 2026
De vraag, in volgorde van urgentie
Drie concrete verzoeken
Welk lab kan de NMD-escape-fractie van het mutante allel kwantificeren?
Het experiment: gekweekte patiëntcellen splitsen, één helft behandelen met een NMD-remmer, en het mutante allel apart kwantificeren. Wat er bij remming méér verschijnt, is wat er normaal wordt weggeruimd. Eén experiment, publiceerbaar, en voor deze variant nog nooit gedaan.
Waarom het beslist: een diagnostische RT-PCR beantwoordt de ACMG-vraag (wordt exon 23 overgeslagen, ja of nee) en tilt PVS1 van Moderate naar Strong. Het therapie-ontwerp hangt echter op de fractie, niet op het ja/nee. Escape ≈ 0 betekent schone haploinsufficiëntie en dan volstaat gene augmentation. Escape van enkele procent maakt een dominant-negatief effect aannemelijk en verschuift de route naar base-editing of allel-silencing.
Gezocht profiel: een moleculair lab dat routineus met NMD-remming en allel-specifieke kwantificatie werkt. Het gen doet er minder toe dan de techniek. Materiaal, dossier en logistiek liggen klaar.
Past deze variantklasse in een patiënt-afgeleid binnenoor-organoïde-platform?
Er bestaat sinds juli 2026 een preprint over patiënt-afgeleide binnenoor-organoïden als testplatform voor antisense-oligonucleotiden, met bloed als uitgangsmateriaal en met een dominant gehoorgen als casus, dus niet alleen de makkelijker recessieve gevallen. Mijn variant is een splice-defect, precies het type fout waar ASO's op mikken, en het bloed is op 27 juli al afgenomen.
De vraag is klein en tweeledig: past c.2416+5G>A in dit platform, en zo ja, als eigen patiëntlijn of alleen als nagebouwde controle?
Kent u Nederlandse families met MYO6 / DFNA22?
Er is één Nederlandse familie in de literatuur beschreven (2013); ik ben de tweede. Het patroon dat dit relevant maakt komt uit Nijmegen: de gehoorgenen met een therapieprogramma daar (COCH, RIPOR2, USH2A) zijn precies de genen met een eigen patiëntenstichting. Een stichting levert wat een onderzoeksgroep zelf niet kan maken: een gedefinieerd cohort, financiering en één aanspreekbare partij bij subsidieaanvragen. MYO6 heeft er geen, en heeft ook geen programma, alleen een vermelding in een scope-omschrijving.
Daarnaast: co-submissie van de variant naar ClinVar samen met het LUMC, gekoppeld aan Oka 2020 (Japans cohort, familie JHLB3986), en aansluiting bij Matchmaker Exchange, GeneMatcher of ERN-netwerken.
Wat een lab niet zelf kan produceren
Wat er ligt
Dit is de reden dat het verzoek de moeite waard is: het materiaal en de voorgeschiedenis zijn er al, en een deel ervan is achteraf niet meer te maken.
- ✓Veertien jaar natural history. Elf toonaudiogrammen (2012–2026) uit drie klinische centra en één audiciensysteem, plus vier spraakaudiogrammen uit drie centra. Per-frequentie ruwe waarden, indices met één consistente definitie herberekend. Er bestaat geen retroactieve meting: dit is precies het referentiekader dat de literatuur essentieel noemt om een therapie bij een langzaam progressieve zeldzame aandoening te kunnen beoordelen.
- ✓Patiënt-RNA in kweek. Heparinebuis afgenomen 27 juli 2026, aanvraag via het DOOFNL-overleg bij Radboudumc Genoomdiagnostiek, met beide relevante vragen op het formulier (aberrante splicing én mogelijke NMD-escape). Let op de expressie-val: MYO6 komt in vol bloed nauwelijks tot expressie (~0,22 TPM), in gekweekte lymfoblastoïde cellijnen ~19 TPM. De heparinebuis is de juiste buis om te kweken.
- ✓WGS, ~40× dekking. VCF en FASTQ beschikbaar op verzoek. Variantkwaliteit DP=49, VAF=0,41, GQ=60. Ook gebruikt om de base-editing-landingsplaats read-niveau te verifiëren.
- ✓Volledige in-silico karakterisering. Vijf methodologisch onafhankelijke modelfamilies, concordant. Inclusief een deterministisch doorgerekende 50-nt-regel met methodevalidatie op het gezonde transcript.
- ✓Minigene-construct, uitgewerkt tot bestelniveau. Exon 22 → intron 23 → exon 24, 5.084 nt voor zowel WT als mutant, verschil van één base (GTAGG → GTAGA), uitlezing RT-PCR 299 bp versus 169 bp. Sinds er patiëntmateriaal is, is dit de fallback en niet meer de hoofdroute. Blijft bruikbaar als blauwdruk voor elke splice-VUS.
- ✓Bereidheid en logistiek. Klinische route loopt via LUMC Klinische Genetica en LUMC KNO. Baseline-metingen gedaan op 7 augustus 2026. Volledige WGS-data, audiologische records en methodologie-rapporten beschikbaar op verzoek.
De meetreeks
Spraak-gemiddelde per oor, gedefinieerd als (0,5 + 1 + 2 kHz)/3, herberekend uit de per-frequentie-waarden.
rechteroor linkeroor grote stip = klinisch centrum
Sleep de grafiek zijwaarts om de hele reeks te zien.
De spraakmaat is beslissender dan de drempel. De maximaal haalbare foneemscore links, alle drie gemeten bij hetzelfde niveau van 100 dB, zakte van 94% (2012) via 85% (2019) naar 70% (2026), versnellend van 1,3 naar 2,2 procentpunt per jaar; bij 33 fonemen per lijst is 24 procentpunt goed voor p ≈ 0,008. In diezelfde veertien jaar schoof het 50%-punt maar 5 dB op. Hoorbaarheid staat vrijwel stil, verstaanbaarheid stort in. Dat is de handtekening van een groeiende distortiecomponent naast een nauwelijks bewegende attenuatiecomponent, en het is precies het beeld dat je verwacht bij een gen dat werkt in de ribbonsynaps van de binnenste haarcel.
Consequentie voor het eindpunt. MYO6-cohorten verliezen 0,56 tot 0,57 dB per jaar, versnellend naar circa 1,07 na het veertigste levensjaar. Een volledig remmende therapie levert over tien jaar dus ongeveer 10 dB verschil op met de geëxtrapoleerde lijn, en dat is de orde van grootte van de test-hertest-ruis op één frequentie. Doorgerekend met de standaardfout van een regressiehelling: op de toondrempel ruim zestien jaar doormeten, op een adaptieve spraak-in-ruis-test viereneenhalf. Het omgekeerde geval kost bijna geen tijd, want spontane verbetering komt bij MYO6 niet voor. Wat de reeks bruikbaar houdt is saai: elf frequenties in plaats van zeven, een ruwe waardetabel in plaats van een grafiek, geen-respons genoteerd als ≥X dB bij maximale output, en spraak-in-ruis als toegevoegde maat.
Variant en in-silico onderbouwing
| Model | Soort | Uitkomst |
|---|---|---|
| SpliceAI | CNN, splice-specifiek | Donor Loss 0,89 op −5 bp |
| Pangolin | CNN met weefselspecifieke splice-grammatica | Splice Loss 0,79 op −5 bp |
| SAI-10k | SpliceAI-afgeleid, expliciete consequentie-annotatie | exon-23-skipping → frameshift |
| Carbon-3B | DNA-foundationmodel, 3B parameters, geen splice-labels | +6,76 nats in 24 kb context; #1 van alle 164 MYO6-SNVs |
| AlphaGenome | multimodaal genoom-foundationmodel | alle vier splice-scorers concordant pathogeen |
ACMG. De variant ligt in dezelfde splice-donor-consensus als c.2416+1G>A en c.2416+2T>C, beide Likely Pathogenic in ClinVar. Toegepaste criteria: PVS1 (gereduceerd, predictie-gebaseerd) + PM2_Supporting + PP3_Supporting + PS4_Supporting (Oka et al. 2020 rapporteerde dezelfde variant onafhankelijk in een Japans DFNA22-cohort, familie JHLB3986, eveneens als Likely Pathogenic, dus twee onafhankelijke probands), met PM1 mogelijk als Moderate. Dat brengt de variant van VUS op de grens van Likely Pathogenic. RNA-bevestiging tilt PVS1 naar Strong.
Wat convergentie niet is. Vijf modelfamilies die dezelfde kant op wijzen geven een sterkere PP3-onderbouwing dan losse SpliceAI-scores, maar convergentie is geen bewijs: ze voorspellen allemaal hetzelfde soort ding. Een zesde model dat instemt voegt niets toe wat een RNA-meting wél zou geven. Vanaf hier is alleen de functionele assay nog informatief.
Context: dit is geen uitzonderlijk geval, en dat is precies het punt
De open wetenschappelijke vraag
De mechanisme-gate: doorgerekend, nog niet gemeten
Op het MANE-transcript (ENST00000369977) is de 50-nt-regel deterministisch uitgerekend in plaats van beweerd, met de sequentie live opgehaald. Exon 23 is 130 nt en dus niet deelbaar door 3: een skip verschuift het leesraam. Het voortijdige stopcodon valt 1239 nt vóór de laatste exon-exon-junctie, met elf juncties erachter. De canonieke NMD-grens ligt op ongeveer 50 tot 55 nt: dit ligt er ruim overheen, dus sterk NMD-substraat. Methodevalidatie: hetzelfde script zet het gezonde transcript correct aan de ontsnap-kant (+198 nt, ná de laatste junctie). Alleen het mutante allel triggert de regel, dus de berekening is geen cirkelredenering. Structureel sluit dat aan: exon 23 codeert de converter/hefboom-arm, en een getrunceerd myosine VI is functioneel-null.
Wat dit niet beslecht. De skip-fractie is onbekend: een +5-variant verzwakt de donor maar zelden voor 100%, en een klein NMD-ontsnappend restproduct is niet uitgesloten. En de Hilgert-dosisparadox staat overeind: heterozygote dragers van recessieve MYO6-null-allelen (de ouders in DFNB37-families) horen normaal, dus 50% eiwit is kennelijk genoeg. Als dat klopt, verklaart dosisverlies alléén geen dominante ziekte. MYO6 is genetisch bovendien opvallend LoF-tolerant (pLI 0,09, LOEUF 0,50).
De veldaanname, en waarom die deze gate niet sluit. Navraag bij specialisten levert een heldere standaardpositie op: MYO6-gerelateerd gehoorverlies wordt veroorzaakt door haploinsufficiëntie. Dat is de aanname waarop preklinische programma's worden gebouwd en het is belangrijk om te weten, want het bepaalt op welk product ik straks wel of niet zou passen. Maar het is een uitspraak over de klasse, en die klasse is vrijwel volledig opgebouwd uit missense-varianten. Over een niet-canonieke splice-variant luidt het advies in dezelfde adem: test of hij splicing verstoort, via een minigene of een RNA-analyse. Dat is geen vaststelling, dat is een verwijzing naar precies de test die nu loopt. De Hilgert-tegenwerping is expliciet voorgelegd en niet geadresseerd.
hoog vertrouwen dat de spanning reëel is.
gemiddeld vertrouwen dat het veld sinds Hilgert (2008) op goede gronden naar haploinsufficiëntie is gekanteld: plausibel, maar in mijn eigen uitwisselingen niet onderbouwd.
open beide kunnen tegelijk waar zijn: de klasse-uitspraak klopt gemiddeld en deze variant is een uitzondering. Alleen een meting scheidt die twee.
| Uitkomst | Wat er in de haarcel staat | Consequentie voor het ontwerp |
|---|---|---|
| Escape ≈ 0% | Alleen het gezonde allel produceert eiwit; het mutante transcript wordt volledig afgebroken. | Schone haploinsufficiëntie. Gene augmentation volstaat, een extra werkende kopie bijgeven. Ik val binnen de doelgroep van een MYO6-augmentatieproduct. |
| Escape enkele % | Een kleine hoeveelheid afgeknot myosine VI, met intact motordomein en actinebinding maar zonder cargo-koppeling. | Dominant-negatief effect wordt aannemelijk. Een extra kopie naast een storende motor helpt mogelijk onvoldoende; base-editing of allel-silencing wordt relevanter. |
| Geen skipping | De donor wordt ondanks vijf modellen gewoon gebruikt. | De variant is niet de verklaring. Terug naar de WGS, en de vijf-model-consensus was dan een dure les over convergentie. |
Twee ontwerp-routes
Route 1 · gene augmentation (AAV)
Alleen verdedigbaar bij bevestigde haploinsufficiëntie. Otarmeni-blauwdruk. Payload MYO6 CDS ~3855 bp tegen een AAV-capaciteit van ~4,7 kb inclusief ITR's, promoter en polyA, dus zeer krap: single-AAV met minimale promoter of dual-AAV met lagere efficiëntie. Haarcelspecifieke, compacte promoter. Toediening intracochleair via het ronde venster, sinds Otarmeni bewezen veilig.
Route 2 · base-editing, mechanisme-agnostisch
c.2416+5G>A is een G→A; een adenine base editor zet exact die letter terug en herstelt de splice-donor. Eigen analyse: standaard-SpCas9 valt af, een PAM-flexibele SpRY-ABE8e heeft een schoon venster (plaatsing p=4, geen bystander-A), en de landingsplaats is leesbewezen intact op het eigen allel (~40× dekking, 0 alt-reads op de PAM). Precedent: de KCNQ4/DFNA2-doorbraak (EMBO Mol Med, mei 2026), een dominant gehoorgen. Caveats: SpRY heeft meer off-target, levering vraagt dual-AAV, en splice-herstel moet functioneel bewezen worden.
Wat dit niet is: een buildbare specificatie of een belofte van een vector op korte termijn. Eerste MYO6-trial is realistisch 2028–2032. Bespoke n-of-1-therapieën bestaan (Milasen-precedent) maar kosten miljoenen en gaan vrijwel altijd over fatale kinderziekten. Wat het wel is: een target product profile met expliciete aannames en open vragen, bedoeld om overdraagbaar te zijn op het moment dat er een programma start.
Bespaart u vijf minuten
Wat al is nagetrokken en afgevallen
Dit staat hier expliciet zodat een gesprek niet begint bij suggesties die al zijn uitgezocht.
- ×Regeneratie (γ-secretase-remming, REGAIN / LY3056480). Fase I/IIa haalde het primaire eindpunt niet, en fundamenteler: elke nieuw gevormde haarcel draagt dezelfde MYO6-variant. De trial sloot genetische oorzaken daarom zelf uit. Niet van toepassing.
- ×DPOAE als nulmeting. Oto-akoestische emissies zijn zelden nog aanwezig boven 60 dB HL; bij 78 en 67 dB gemiddeld verlies is dat een bodemeffect. Levert gedocumenteerde afwezigheid, geen progressiemaat. De veronderstelling dat MYO6 met auditieve neuropathie samenhangt is niet in de literatuur terug te vinden (nul PubMed-treffers, MYO6 staat niet op het ANSD-genenpaneel van Genomics England).
- ×ABR als primair eindpunt. De British Society of Audiology noemt de ABR in haar eigen richtlijn "a surrogate for the pure-tone audiogram"; de American Academy of Audiology schrijft dat "the gold standard of hearing measurement is behavioral assessment". Boven 70 dB HL wijkt de geschatte drempel op 500 Hz systematisch bijna 30 dB af. Bij Otarmeni was het gedragsaudiogram primair en de klik-ABR secundair, bij een mediane leeftijd van twee jaar.
- ×Drie labs op vraag 1. Een bevriend biotech-lab (op DNA ingericht, doet geen RT-PCR op mRNA), het MYO6-lab in Shanghai (geen validatie-aanbod; de lopende trial is OTOF-only) en een Nederlands organoïde-instituut (werkt aan andere organen). Alle drie beantwoord, alle drie om een goede reden nee.
- ×Nijmegen als kant-en-klaar programma. De groep voor moleculaire therapie bij erfelijk gehoor- en zichtverlies noemt DFNA22 letterlijk in haar scope, en de methodes passen (ASO's, splice-switching, allel-specifieke remming bij een dominant gen, gehumaniseerde modellen voor diep-intronische varianten). Maar er is geen MYO6-project: geen publicatie sinds 2017. Het is een scope-woord, geen programma.
- ×Minigene als hoofdroute. Vervallen sinds er patiëntmateriaal is: patiënt-RNA meet het echte allel in een echte cel, inclusief de eigen genetische achtergrond, en is sterker bewijs dan een construct. Het construct blijft als fallback en als blauwdruk.
- ×Nog een cold-mail. De meest kansrijke route loopt aantoonbaar niet via een volgende onbekende, maar via de audiologische en genetische ingangen in eigen land. Wat wél werkte was een klein, concreet verzoek in plaats van een verzoek om onderzoek.
Klinisch beeld
Lucht- en beengeleiding vallen samen, dus een zuiver sensorineuraal verlies. Rechts loopt van ongeveer 60 dB bij 250 Hz naar ongeveer 85 dB bij 1 kHz en geeft boven ongeveer 4 kHz geen respons meer; links van ongeveer 45 dB bij 250 Hz naar ongeveer 70 dB bij 2 kHz. Stabiel van het 13e tot ongeveer het 50e jaar, sindsdien lichte verslechtering. Vier generaties aangedaan; dochter hoort goed, vastgesteld op haar 18e via audiogram, Sanger-test op de variant is nog niet gedaan.
Over de asymmetrie. Standaardbeschrijvingen presenteren DFNA22 als bilateraal en symmetrisch, maar dat is niet als gemeten bevinding terug te vinden. De ene cohortstudie die audiometrische variabiliteit direct adresseert (Kim e.a., J Gene Med 2018, PMID 29607572) beschrijft juist extreem diverse audiogramconfiguraties en aanvangsleeftijden, met variatie zelfs binnen families; losse casusbeschrijvingen vermelden lateraliteit vaak niet. Symmetrie lijkt hier dus vaker aangenomen dan vastgesteld. Ik stel er geen eigen verklaring tegenover en haal alleen de stelligheid eruit. Praktisch telt het wel: als de twee oren verschillend beschadigd zijn, zijn het ook geen gelijkwaardige doelen voor een therapie.
Landschap, alleen wat beslissingsrelevant is
| Programma | Gen / target | Fase | Waarom het hier staat |
|---|---|---|---|
| Otarmeni (Regeneron) | OTOF biallelisch | FDA-approved | 23 apr 2026, eerste cochleaire AAV-gentherapie ooit. Blauwdruk voor route 1, inclusief toediening via het ronde venster. |
| AAV1-hOTOF (Shu e.a.) | OTOF | Trial n=42 | Nature, 22 apr 2026: 90% gehoorherstel tot 2,5 jaar. Bewijs dat het principe in mensen houdt. |
| ABE8e base-editing | KCNQ4 dominant (DFNA2) | Preklinisch | EMBO Mol Med, mei 2026. Dominant precedent en de directe aanleiding voor de eigen ABE-analyse. |
| MYO6-gentherapie | MYO6 dominant | Preklinisch | Bevestigd juli 2026 dat eraan gewerkt wordt, maar er is geen klinische kandidaat. Bijgesteld 1 sep 2026: het eerste gepubliceerde MYO6-gen-aanvullingsexperiment (Snell’s waltzer-muis, Mammalian Genome, 28 aug) herstelde noch gehoor noch evenwicht bij toediening op dag 0–1; de auteurs opperen prenatale interventie. Dat model is recessief-null en congenitaal en dus niet mijn ziektebeeld, maar het haalt de vanzelfsprekendheid weg onder de aanvullingsroute. Let daarnaast op: een augmentatieproduct gebouwd op het haploinsufficiëntie-model helpt alleen patiënten bij wie dat mechanisme klopt, reden te meer om de escape-fractie te kennen. |
| Optogenetisch CI (UMG Göttingen) | Gehoorzenuw, licht in plaats van stroom | Preklinisch | Nul geregistreerde trials wereldwijd. Eigen roadmap juli 2026: fase I/II 2029, fase III 2032, EMA-toelating 2036. Startdatum schoof sinds 2022 van 2026 via 2027 naar 2029. Werkt op de zenuw, dus in principe onafhankelijk van haarcelverlies. |
Netwerk, stand van zaken per kanaal
| Wie | Rol | Stand |
|---|---|---|
| dr. Heiko Locher | KNO-arts LUMC én PI OtoBiology Leiden (reNEW) | Behandelaar en lab in één persoon. Correspondentieauteur van de organoïde/ASO-preprint (Fousert e.a., juli 2026). Baseline gedaan 7 aug 2026, vervolggesprek na de zomer. Belangstelling, geen toezegging. |
| dr. M. Kriek | Klinisch geneticus LUMC | Stelde de diagnose in juni 2020. DOOFNL-panel akkoord, splicing-analyse via de diagnostiek toegezegd, bloed geprikt 27 juli. Kritieke pad. |
| Prof. Ronald Pennings e.a. | Audiogenetica / Genoomdiagnostiek Radboudumc | Voert de RNA-/splicing-analyse uit. Open punt: kwantificeert de analyse de escape-fractie of rapporteert ze alleen ja/nee? Dat verschil bepaalt of er daarna nog een onderzoekslab nodig is. |
| Moleculaire therapie, Radboudumc | ASO's, splice-switching, allel-specifieke remming | Noemt DFNA22 in de eigen scope, maar geen MYO6-project sinds 2017. |
| prof. Tobias Moser InnerEarLab / UMG Göttingen | Optogenetisch cochleair implantaat | Open kanaal. Zette mij in maart 2025 uit zichzelf op een patiëntenlijst; audiogram en DNA-uitslag alsnog verstuurd op 28 juli 2026. Antwoordde op 14 augustus: hij legt het dossier voor aan zijn team inclusief de humane genetici, en de casus kan tegen de in- en exclusiecriteria van de geplande studie worden gelegd. Er wordt een patiëntenregister voorbereid, verwacht later dit jaar op hun eigen sites. Gaf daarnaast een inschatting die losstaat van zijn eigen studie en dus breder telt: bij late-onset DFNA22 beschouwt hij secundair verlies van spiraalganglioncellen niet als een vastgesteld hoofdbestanddeel van de vroege of middenfase, eerder als een plausibel laat gevolg, en direct MYO6-specifiek bewijs daarvoor ontbreekt. Dat is gunstig voor elk scenario waarin de zenuw het doelwit is, elektrisch zowel als optisch. |
| Prof. Yilai Shu | Fudan University, Shanghai | Leidende groep voor MYO6-editing. Herwaardeerd 27 juli: geen validatie-aanbod, trial is OTOF-only. Langetermijnrelatie, geen kritiek pad. |
| Hubrecht Instituut | Organoïden / moleculaire genetica | Spoor gesloten 28 juli 2026: het werk daar ligt bij andere organen. |
| Edward Dolk | Biotech, DNA-diagnostiek | Spoor gesloten 4 juli 2026. Bood in mei labtijd aan en las de assay-spec welwillend mee, maar zijn lab is op DNA ingericht en de RT-PCR op mRNA is precies de stap die daar niet gebeurt. Dacht mee en gaf leads. Nuttige uitkomst: het bevestigde dat alleen een RNA-moleculair lab deze vraag kan beantwoorden. |
Verder in beeld: Bert Rutten (ASO/RNA-therapeutica en trial design), Zheng-Yi Chen (Mass Eye & Ear), Jan de Laat (emeritus audiologie LUMC), Justin Makker (audicien, fitting en monitoring).
Logboek
De inhoudelijke conclusies staan hierboven thematisch verwerkt. Het logboek bewaart de andere helft: elke aantekening voluit, op de dag dat ze geschreven is, inclusief de aannames die later sneuvelden. Dat is de plek waar het redeneerspoor staat, en de enige pagina die automatisch aangroeit.
Korte chronologie, mei tot september 2026
- 1 sepLiteratuurscan vindt het eerste gepubliceerde MYO6-gen-aanvullingsexperiment: AAV-gentherapie faalt in het Snell’s waltzer-model en de auteurs opperen ingrijpen vóór de geboorte. Ander ziektebeeld dan het mijne, maar de vanzelfsprekendheid onder de aanvullingsroute is weg.
- 28 augRegulatoire routekaart uitgezocht: de ggo-status hangt aan de verpakking en niet aan de ingreep, en de lichtste route is geen trial maar een individuele behandeling. Audiogram van mijn broer naar de klinische genetica, met de leeftijdsnorm erachter narekend.
- 21 augDFNA9 naast DFNA22 gelegd: tegengesteld mechanisme, tegengestelde ingreep, en het founder-effect verklaart de voorsprong — niet de biologie.
- 19 augPoison exon gevonden in intron 18, geconserveerd over honderd miljoen jaar. Opent een route die niet op mijn variant mikt maar op het tekort, en die dus meer mensen dan mij bedient.
- 14 augGöttingen antwoordt inhoudelijk na zestien maanden: dossier gaat naar hun team, er komt een patiëntenregister, en de gehoorzenuw is bij laat beginnend DFNA22 waarschijnlijk nog intact.
- 7 augBaseline-metingen bij LUMC KNO gedaan en uitgebreid gesproken, onder meer over de bruikbaarheid van het organoïde-platform voor deze variantklasse.
- 6 augEigen aanname herzien: niet de DPOAE maar het gedragsaudiogram is het eindpunt, en de bestaande reeks is het eigenlijke bezit. Eindpunt is een helling, geen drempel.
- 1 augLiteratuurscan vindt de preprint van 20 juli over patiënt-afgeleide binnenoor-organoïden; correspondentieauteur blijkt de behandelend KNO-arts.
- 28 julDerde lab zegt nee. Audiogram en DNA-uitslag alsnog naar Göttingen. EAS-criteria en restgehoorcijfers nagetrokken. Nijmegen-scope en het stichting-patroon gevonden.
- 27 julBloed geprikt. Vraag verkleind tot alleen nog de escape-fractie. Veldaanname haploinsufficiëntie ontvangen en gewogen.
- 23 julREGAIN en de Katwijk-vestiging nagetrokken: regeneratie repareert geen genetisch defect, en het gehoor-onderzoek zit niet in Katwijk.
- 12 julMail naar Fudan, antwoord binnen circa zes en een half uur. Splice-VUS-telling: 2.783 onopgeloste varianten over 131 gehoor-genen.
- 6 julLUMC bevestigt dat de heranalyse op autosomaal-dominante overerving bij Radboud loopt.
- 4 jul50-nt-regel deterministisch doorgerekend, minigene-construct uitgewerkt tot bestelniveau, één spoor gesloten.
- 29 junBase-editing-route doorgerekend op de eigen WGS: SpRY-ABE8e past, landingsplaats leesbewezen intact.
- meiVariant teruggevonden in de eigen WGS-data. Uitwisseling met LUMC Klinische Genetica start 14 mei.
Onderliggende dossiers
Ik sta open voor klinische consultatie, samenwerking of verwijzingen. Volledige WGS-data (VCF + FASTQ), audiologische records en methodologie-rapporten zijn beschikbaar op verzoek.