Op 8 september 2026 kwam de AlphaGenome Atlas uit: een voorspelling voor elke mogelijke letterwissel in het menselijk genoom. De MYO6-variant uit dit dossier krijgt daarin een 1,908. Pas naast zijn buren op dezelfde splice-site, de bekende ziekmakende varianten in hetzelfde gen en willekeurig DNA wordt duidelijk wat dat getal zegt, en wat niet.
Een voorspeller die zegt dat een variant 1,908 scoort, heeft nog niets gezegd. Hoog vergeleken met wat? Deze pagina legt de score van c.2416+5G>A naast drie ijkpunten, van dichtbij naar ver weg, en toetst daarna welke zinnen je er wel en niet mee kunt schrijven.
De Atlas is van Google DeepMind en rekent niets live uit: alles is vooraf berekend. Dat zijn ongeveer negen miljard wissels, drie miljard posities maal drie alternatieve letters, en voor niet-commercieel onderzoek is het gratis op te vragen. Per wissel komt er één getal uit, de AVI (AlphaGenome Variant Impact). Die voegt de regulatoire voorspellingen van AlphaGenome samen met AlphaMissense, het model voor aminozuurwissels, en levert achttien deelbijdragen mee waaraan je ziet waar het getal vandaan komt.
Wat de Atlas toevoegt aan de AlphaGenome-run uit mei is geen nieuw mechanisme. Dat deze variant exon 23 laat overslaan, stond er toen al, tot op de junctiecoördinaat. Het is vergelijkbaarheid. Elk in-silico hulpmiddel in het dossier gaf tot nu toe een getal dat alleen binnen dat hulpmiddel iets betekende: SpliceAI 0,89, een Carbon-waarschijnlijkheid, een AlphaGenome-kwantiel van ongeveer 1,0. Omdat de Atlas álles heeft voorberekend, kun je een variant nu op dezelfde schaal naast varianten leggen waarvan de klinische classificatie al vaststaat.
| Wissel op positie +5 | AVI |
|---|---|
| G>A, de variant uit dit dossier | 1,908 |
| G>C | 1,935 |
| G>T | 1,963 |
Welke letter er ook op +5 komt, het model zet hem vrijwel even hoog. Het signaal zit in de positie, niet in de specifieke wissel.
De AVI zegt hoeveel er volgens het model moleculair verandert. Of dat ziekte veroorzaakt, is een andere vraag, en daar bestaat voor deze score geen gepubliceerde drempel. Rapporteer een AVI daarom nooit kaal: minstens twee van de drie ijkpunten hieronder horen erbij.
Wat doet het model met de andere letters van dezelfde donor? Hieronder de negen posities van de donor-consensus plus twee erachter, elk met alle drie de mogelijke wissels. Tik een positie aan voor de waarden.
Twee dingen springen eruit. De +5 scoort hoger dan de canonieke +1 en +2: in de voorstelling van het model is de G op +5 de kritischste letter van deze donor. En direct buiten de consensus valt de score weg, want +7 en +8 komen niet boven de 0,24.
Onder de balken staat de consensus waar een donor gemiddeld op lijkt, MAG|GTRAGT. Deze donor wijkt er op twee plekken van af. De laatste letter van het exon is een T waar meestal een G staat, en op +4 staat een G waar meestal een A staat. Het dossier noteert daarbij een hypothese met laag vertrouwen: een donor die op +4 al afwijkt, leunt zwaarder op +5, en dat zou verklaren waarom het model juist daar het grootste effect ziet. Dat is redenering, geen meting.
Van de 720 wissels in dit venster staat c.2416+5G>A op plek 28. Van de 27 die hoger scoren liggen er 25 in het exon, waar het model ook het effect op het eiwit meetelt. De andere twee zijn G>C en G>T op dezelfde +5. Voorbij +6 valt het intron stil: van de 357 wissels tussen +7 en +125 blijven er 354 onder de 0,25. De drie uitschieters zijn een T>G op +9 (0,922), een T>A op +72 (0,413) en een G>A op +98 (0,282).
Uit ClinVar kwamen op 8 september 71 unieke MYO6-varianten van één letter die als ziekmakend of waarschijnlijk ziekmakend te boek staan. Na het weglaten van de tien met tegenstrijdige classificaties bleven er 61 over om te scoren.
De mediaan ligt op 1,925, de middelste helft tussen 1,751 en 2,280. De laagste is 0,864, de hoogste 2,662 (c.856G>T, een stopcodon). Met 1,908 valt c.2416+5G>A net onder de mediaan: hoger dan 28 van de 61, het 46e percentiel.
Maar wie opschrijft dat de variant «in het midden van de ziekmakende varianten» zit, vergelijkt appels met peren. Van de dertig hoogste scores zijn er 26 stopcodons, en die krijgen naast een eventueel splice-effect punten voor het afgebroken eiwit. Een variant in een intron kan die punten nooit halen. De eerlijke vergelijking is die met de 22 splicevarianten, en daar scoort c.2416+5G>A hoger dan 18.
Dan valt iets op wat je in geen enkel percentiel ziet: van die 22 splicevarianten ligt er geen enkele op +3 tot +6. Eenentwintig liggen pal naast de knip, op ±1 of ±2, en één ligt diep in het intron. Een +5-variant heeft in deze vergelijkingsgroep dus geen soortgenoten, alleen buren uit een zwaardere categorie. Dat past bij het splice-VUS-probleem: varianten buiten de twee canonieke posities blijven vaak als VUS hangen en komen in een selectie van ziekmakende varianten dan niet voor.
In hetzelfde intron staan nog twee: de acceptor aan de overkant (c.2417-1G>A, 1,491) en een variant diep in het intron (c.2417-1758T>G, 0,864, de laagste van alle 61). Ook de meetlat zelf is niet van steen. Van de 61 classificaties is er één door een expertpanel beoordeeld, elf door meerdere inzenders zonder tegenspraak, 45 door één lab en vier zonder vermelde criteria.
| Variant | Soort | ClinVar | Beoordeling | AVI |
|---|
Het derde ijkpunt toetst of de schaal überhaupt iets onderscheidt. Daarvoor zijn 3.600 wissels gescoord uit zes willekeurige stukken van 200 letters tussen genen in, op chromosoom 2, 4, 7, 11, 14 en 18. De mediaan is −0,001, het 99,9e percentiel 0,518 en de hoogste 0,662. Geen enkele komt in de buurt van 1,908, en ook de laagste bekende ziekmakende MYO6-variant (0,864) haalt geen van hen.
Dat is een lage lat. Hij bewijst dat de schaal onderscheid maakt, niet dat deze variant ziekmakend is. Het is het ijkpunt dat je als eerste doet en als laatste noemt.
Van de achttien deelbijdragen zijn er vijf van betekenis.
Splicing draagt het signaal, zoals je bij deze variant verwacht. Maar conservering is met 0,723 een sterke tweede, en dat is precies wat phyloP en GERP ook meten en wat elders in het dossier al meetelt. De splicing-component komt bovendien uit hetzelfde AlphaGenome dat in mei al als modelfamilie meetelde. Daarmee is duidelijk wat de AVI níét is: een zesde onafhankelijke getuige. Het is een nieuwe schaal voor bewijs dat er al lag.
Opgeteld komen de vijf grootste bijdragen op 1,899, vrijwel de hele score. Hoe de Atlas de bijdragen precies verrekent, is in de gebruikte SDK niet gedocumenteerd. Lees de balken dus als een verhouding, niet als een boekhouding.
Acht zinnen die je in een brief aan een klinisch geneticus zou kunnen zetten. Kies per zin je oordeel en zie daarna of het klopt.
Heb je zelf een AVI voor een MYO6-variant opgevraagd? Vul hem in. Voor een ander gen heb je de ClinVar-set van dát gen nodig; alleen de achtergrond is niet genspecifiek.
Niets. In de ACMG-systematiek telt in-silico bewijs één keer, als PP3, hoeveel modellen je ook stapelt, en dat criterium stond al. De classificatie in het dossier blijft waarschijnlijk ziekmakend. De waarde van deze analyse is presentatie: één zin die een klinisch geneticus kan nagaan zonder eerst vijf schalen te leren. Deze variant scoort op een genoombrede schaal hoger dan de twee varianten op dezelfde donor die al als waarschijnlijk ziekmakend te boek staan.
Hoe de criteria samen tot een klasse optellen, staat in de ACMG-weegschaal voor gehoorgenen. De volledige onderbouwing van de variant staat in het MYO6-dossier.
De Atlas is op te vragen met de Python-SDK van AlphaGenome, versie 0.9.0 of hoger; in 0.6.1 bestaat de atlas-module nog niet. Je hebt een API-sleutel nodig, gratis voor niet-commercieel onderzoek. Dit zijn de aanroepen van 8 september, ingekort:
from alphagenome.atlas import atlas from alphagenome.data import genome c = atlas.create(API_KEY, timeout=120) # één variant, met de deelbijdragen erbij (GRCh38, plus-streng) v = genome.Variant('chr6', 75881823, 'G', 'A') r = c.query_variant(v, requested_scorers=['AVI_SCORE', 'AVI_SCORE_FEATURE_IMPORTANCE']) # alle drie de wissels op elke positie van een venster c.query_interval(genome.Interval('chr6', 75881703, 75881943), requested_scorers=['AVI_SCORE']) # een lijst, bijvoorbeeld de ClinVar-set van het gen c.query_variants(varianten, requested_scorers=['AVI_SCORE'])
hoogDe meetwaardenAVI-scores, positionele scan, ClinVar-vergelijking en achtergrond komen rechtstreeks uit de Atlas-API en zijn reproduceerbaar uit de opgeslagen uitvoer van 8 september 2026: 720 venster-wissels, 61 ClinVar-varianten, 3.600 achtergrondwissels.
hoogDe variantchr6:75.881.823 G>A (GRCh38) is onafhankelijk bevestigd via Ensembl VEP: c.2416+5G>A op het MANE-transcript NM_004999.4, rs1778054143, splice-donor, vijfde base. Exon 23 loopt van 75.881.689 tot 75.881.818 (130 nt), volgens de minigene-specificatie in het dossier.
middelDe betekenis van het percentielEr is geen gekalibreerde AVI-drempel voor ziekmakendheid, de vergelijkingsgroep bevat geen enkele +3- tot +6-variant, en de conserveringscomponent overlapt met bewijs dat elders al meetelt.
laagDe +4/+5-hypotheseEigen redenering uit het dossier, niet uit een bron en niet gemeten. Ook dat +5 hier hoger scoort dan +1 en +2 is niet onafhankelijk gevalideerd.
HerkomstAlphaGenome Atlas (Google DeepMind), vrijgegeven 8 september 2026. ClinVar via NCBI E-utilities, zoekvraag «MYO6[gene] AND pathogenic[clin_sig]», opgehaald 8 september 2026. Het model is getraind zonder weefsel uit het slakkenhuis.